《废柴兄弟》讲述的是以许之一（王宁饰）、张晓蛟（修睿饰）为首的几个满怀热情又内心迷茫的创业者，他们没有强大的背景，没有雄厚的启动资金，更没有呼风唤雨，一呼百应的干爹，他们群居在高档写字楼里，属于他们的只有一米五见方的办公桌，他们自己又是CEO又是员工又是财务又是法务又是销售又是保洁员，他们时而互相帮助，时而内讧扯淡，但始终为了创业梦想而努力奋斗。
有一天，乞丐薛平贵（张晨光 饰）和当朝御史大夫王文的掌上明珠王宝钏（张玉嬿 饰）意外相遇，并一同参加了吃饭比赛，最终取得了第一名。宝钏天生美貌，被誉为长安第一美人，相国之子高伯宣和王爷之子刘志鹏都追求着宝钏，想要娶她为妻。宝钏在躲避他们的纠缠之时，掉进了薛平贵的马车里。高伯宣和刘志鹏紧追不舍，薛平贵和宝钏匆忙中意外坠入了山崖。平贵发现宝钏受了重伤，于是将她带回自己贫困的寒窑进行治疗。宝钏伤愈后为了避开高伯宣和刘志鹏这两个恶霸的纠缠，自愿留在了寒窑里。在几天的相处中，王宝钏发现薛平贵和他的母亲虽然家境贫寒，但他们是善良正直的人，因此对薛平贵产生了好感，并逐渐萌发了爱意。
清朝年间，青皮知府张之岳居官清廉且医术高明，立志要为百姓做一番事业。京城太医得罪内宫，遭满门抄斩，其女卫泱女扮男装千里投奔张之岳。红花坪百姓染上了罕见的癞疠病，指日可死，再加之恶霸董大、董二兄弟的残酷盘剥，百姓苦不堪言。张之岳冒着生命危险前来救治，并设计除掉了董氏兄弟，因而得罪了总督刘彰，遂拂袖挂冠而去。张之岳辞官回乡，一路险象环生。在卫泱等人的帮助下，张之岳四方行走，济世救民。野心勃勃的总督刘彰勾结江湖大仙周师爷，欲笼络其心为己所用，但张之岳不为所动，在一番斗智斗勇的善恶较量之后，正义最终战胜邪恶，一部造福后人的医学秘笈也得以传世。
杜彩霞17岁时被地主恶霸抓去“冲喜”，性格刚烈的她无意烧死地主儿子后被逼殉葬，幸被未婚夫刘满堂所在的八路军团营救。因国民党特务顾思雨的出卖，八路军团全军覆没，彩霞也因此与刘满堂失散并收养了烈士的遗孤。从此，彩霞踏上了一条艰难的寻夫与革命之路，并又陆续收养了四名孤儿，成为五个孩子的“单身母亲”。解放后，参加了革命队伍的大贵负伤转业回来，彩霞感受到了大贵的感情，得知他的病情后毅然接受了他，但最终在命运的捉弄下没有在一起。上世纪60年代，彩霞在日本遗孤舅舅程南山寻亲的过程中与之相爱，孰料程南山在救治中国鼠疫病人过程中自己感染了病毒即将失明，最终放弃感情选择了离开，又给彩霞留下了刻骨铭心的遗憾。80年代，孩子们已长大成人，种种波折之后年暮的彩霞与归国的付更年在婚礼上回首往事，共同感慨人生的种种沧海桑田……
古灵精怪的万事坊掌柜乔蔓蔓，受托搅黄西麟国和亲。她与装瘸躲避争储的傅承瑾乌龙不断，情愫暗生，又逢身世、皇位危机，两人的感情将何去何从？
