该剧改编自漫画《不要小瞧乙女之魂啊》，讲述在游戏公司工作的一群年轻人在虚拟世界与现实生活中来回穿梭，引发了奇妙的化学反应的故事。
罗志祥（寇振海 饰）是一家国企的老总，膝下有一双女儿，长女罗柔（陈紫函 饰）骄蛮专橫，凡事不让人。小女罗一（呂一 饰）由于是抱养的，自幼失聪，所以罗志祥夫妻俩对她更加关爱。罗柔感觉应属于自己的爱被罗一分享，连妹妺与闻杰（贾乃亮 饰）相爱，她都从中作梗。她自认闻杰应该属于自己，逼罗一嫁给心怀不轨的许世霖（赵毅 饰）。因公司内部小人作祟，罗家败落了，母亲和父亲先后离开人世，失去双亲的罗家姐妹一时间陷入感情与生活的低谷。就在这时姑妈（朱琳 饰）的出现揭开了罗一不为人知的身世，原来她才是罗一的生母。知道真相的罗柔为窃取公司财产，不择手段地向妹妹抛来了另一张充满阴谋的大网......
兽医陈金鹏（陶泽如 饰）家在一个风雨交加晚闯进了一个上海知青顾家慧（韩雪 饰）。她与自己的妻子凤姑（萨日娜 饰）一样，都在那晚临盘。于是，凤姑生下忆罗（温峥嵘 饰），而顾家慧生下想南后死去。顾家前来接孙女回家时，凤姑一念之差将忆罗交给顾家，从此忆罗过上优厚娇纵的富家生活，而想南（韩雪 饰）则留在了凤姑身边。 然而，纸包不住火，陈金鹏知道顾家女儿才是自己亲生，前往勒索。忆罗知道自己的身世，怕自己得到的荣华会一夜消逝，竟欲把亲生父亲置于绝境。自此，忆罗的身世变成了一个阴暗的秘密。与此同时，想南在乡下照顾变成残疾的养母凤姑，并对马奔（贾一平 饰）情有独钟，无奈却得知马奔就是忆罗男友……
1979年某日，北京南城某个普通的四合院内，丧偶的酱菜厂女工唐玉秀（闫妮）与离异的消防员程大河（周小斌）结为半路夫妻。之前对于这门婚事，玉秀儿子方海（商子见）认为程家是看重父亲留下的四合院，极力反对，而程母（宫景华）及大河弟弟小林（佟悦）的心思也的确被他猜中。大河女儿媛媛（代乐乐）则像方海仇视大河一样，不拿正眼瞧玉秀。婚后玉秀及大河将夫妻角色摆在最后，协力为一大家人顾后忙前，媛媛及方海渐渐感动于他们的良苦用心。其后，小林在哥嫂的帮忙下，迎娶爱恋许久的莉莉（姚晨）；媛媛与忠厚老实的读书人路南（喻恩泰）成亲；方海得生意人谢伯达（洪剑涛）照顾有了事业，并与青梅竹马的郭小卓（倪虹洁）确定关系；玉秀及大河更是有了自己的孩子程军（董博文）。大家庭摩擦虽不断，却也慢慢奏出和谐曲。没料想，几年后玉秀及大河照顾有加的小林两口子，竟会拿房子及程军同他们说事。
