欧阳天晴、邝彩云，两个互不相识的年轻女子上了同一艘船，从珠三角出发，越过伶仃洋，到陌生的南洋谋出路。 邝彩云当了家佣“妈姐”、欧阳天晴则在建筑工地当“红头巾”，多舛的命运等着她们：漂泊无定、诱拐驱逐、牢狱之灾、无情战火、出卖背叛、情感磨难、生离死别......日子艰苦、前路茫茫，但她们始终相信，只要不放弃，绝处必逢生。
1979年某日，北京南城某个普通的四合院内，丧偶的酱菜厂女工唐玉秀（闫妮）与离异的消防员程大河（周小斌）结为半路夫妻。之前对于这门婚事，玉秀儿子方海（商子见）认为程家是看重父亲留下的四合院，极力反对，而程母（宫景华）及大河弟弟小林（佟悦）的心思也的确被他猜中。大河女儿媛媛（代乐乐）则像方海仇视大河一样，不拿正眼瞧玉秀。婚后玉秀及大河将夫妻角色摆在最后，协力为一大家人顾后忙前，媛媛及方海渐渐感动于他们的良苦用心。其后，小林在哥嫂的帮忙下，迎娶爱恋许久的莉莉（姚晨）；媛媛与忠厚老实的读书人路南（喻恩泰）成亲；方海得生意人谢伯达（洪剑涛）照顾有了事业，并与青梅竹马的郭小卓（倪虹洁）确定关系；玉秀及大河更是有了自己的孩子程军（董博文）。大家庭摩擦虽不断，却也慢慢奏出和谐曲。没料想，几年后玉秀及大河照顾有加的小林两口子，竟会拿房子及程军同他们说事。
京剧名旦余佩秋在丈夫楚伯平被抓去台湾后，诞下一女，由于担心女儿楚楚的出身，她让结拜姐妹王彩凤冒名顶替收养了楚楚。由于对余佩秋的猜忌与歧视，京剧团团长路明在将楚楚偷偷带到城里医院验血时，将楚楚丢失。楚楚被一个照相馆的老板何有财收留了，很快被何有财的妻子杨月香带到上海。路明因为这种违背政策的动作而受到党内严重警告和撤职，而她和市长丈夫江涛之间的感情也受到了影响。但从那一天起，路明灵魂深处的母性光辉却被唤醒了。她暗自下了决心，一定要把楚楚找回来。在楚楚二十一岁的时候，路明终于找到了楚楚，并在那个特殊的岁月中呵护着楚楚，不但把楚楚招收到了城里，还让余佩秋从五七干校回来作了楚楚的师傅。在楚楚心中，路明是个好母亲。
飞机上的一个乘客突然变得癫狂，又遭遇到飞机强气流，待一切平稳下来，这名乘客已经突发性脑水肿死亡。而这名乘客身份并不普通。他是某保姆单位的高级研究人员，因涉嫌向外间谍组织出卖国家情报而遭到了有关部门的监控。他的离奇死亡使得这场监控和追捕遭到了停滞。而这时，国安局逮住了死者的弟弟王浩。于是想出一计，让侦查员沈亢（孙红雷 饰）扮成王浩，进而引蛇出洞。而这场卧底追捕，与王浩的中间联系人就是飞机上的空姐李小晚（傅晶 饰）。二人在一来二往中，互生情愫。但无奈卧底的身份不得暴露，小晚则纠结王浩黑社会的身份。
清朝年间，青皮知府张之岳居官清廉且医术高明，立志要为百姓做一番事业。京城太医得罪内宫，遭满门抄斩，其女卫泱女扮男装千里投奔张之岳。红花坪百姓染上了罕见的癞疠病，指日可死，再加之恶霸董大、董二兄弟的残酷盘剥，百姓苦不堪言。张之岳冒着生命危险前来救治，并设计除掉了董氏兄弟，因而得罪了总督刘彰，遂拂袖挂冠而去。张之岳辞官回乡，一路险象环生。在卫泱等人的帮助下，张之岳四方行走，济世救民。野心勃勃的总督刘彰勾结江湖大仙周师爷，欲笼络其心为己所用，但张之岳不为所动，在一番斗智斗勇的善恶较量之后，正义最终战胜邪恶，一部造福后人的医学秘笈也得以传世。
