《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理。郑幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，几番上山与残余匪帮谈判促其下山投诚。又带领解放军上山搜剿负隅顽抗的土匪，终于使贵州黔东南一带的土匪被完全剿灭，立功赎罪获得了新生。
从小生活在桃源城义庄的田三七性格开朗可爱，但是爱好清奇，喜欢验尸破案，是一名手艺精湛的女仵作。三七与幼时的玩伴小哥哥曾经互相陪伴，度过很多美好时光，后来却因为小哥哥的离奇失踪失散多年。为了儿时一句懵懂的承诺，三七誓要找到真爱，非他不嫁，但谁才是那个青梅竹马的他呢？在寻找真爱小哥哥的路上，三七误撞误撩，与多位“疑似”目标人物或甜蜜撒糖或针锋相对，惹出不少令人啼笑皆非的事情，更是借此结识了多位性格各异的伙伴。一行人“阴差阳错”被卷入当地发生的多起悬案中，随着深入调查，众人竟然发现这些案件与当年小哥哥失踪的事情息息相关！一场长达10多年之久的惊天阴谋，逐渐显现。一行少年各展其长，合力挫败阴谋，逐渐体悟到友情、爱情的真意，在寻求真爱和破解真相中不断成长，充满青春正能量。
