《狐门秘事》讲述了在军阀割据时期的鹤灵城，商行少爷肖蓦然（周阶饰）不幸被卷入一起凶杀案，在寻求真相途中结识了实为狐族后裔的护城官白祈（陈奕木饰），查案期间无意中发现了阴阳师晋川（罗翔饰）的阴谋，两人与其殊死搏斗，誓死保卫全城子民的故事。
这夜，渭州一家大宅院里，一名披头散发的女子从被窝里爬起来，手中握着染血的短刀，屋主刁四虎已血溅当场......另一夜，广州首富许建欲将一名女子推倒床上，却发现死神已在向他招手......池州富商周琦这夜娶妾，翌日却被发现遭乱刀杀死.....包拯（金超群 饰）正自沉吟。他出巡池州，遇上周琦一案，调查间竟发现案中有案——三名死者似并不相识，但都死于新婚之夜，而血案发生后新娘子均无所踪。更奇怪的是，死者都是富商，性好女色，全死于卧房，且致命原因并非刀伤，而是中了黑寡妇蜘蛛毒毙命。包拯到广州省亲，并着手调查毒蜘蛛案，发现三名死者原是扬州结拜兄弟，而当地首富收发巴人杰（陆一龙 饰）、巴人凤（杨仲恩 饰），亦是一伙，巴氏兄弟更勾结知府师崔禄（午马 饰），阻挠调查。此时广州万花楼新来了一名色艺双全的名妓海棠（甄秀珍 饰），引得好色的巴人杰垂涎。这天海棠偕侍女秋儿遭人当街调戏，幸得展昭（焦恩俊 饰）解围，展护卫被冷艳的海棠迷倒，稍后方知对方原为青楼名妓。难解相思之苦的展大侠向海棠提亲，奈何伊人早将女儿私情置之度外，不惜以鲜血饲养毒蜘蛛，为十二年前的一桩悬案报仇......
杜心月、顾宁、罗丹和艾茉莉是四个性格迥异的闺蜜。有孕在身的杜心月兼顾事业和家庭，在医院进行产检的时候，身为丈夫的赵雷非但不闻不问，疑心病却与日俱增；顾宁和樊志刚的婚期将近，两个人拼尽全力守护的感情却一再亮起红灯；罗丹和方大宇的校园恋情终于修成正果，却因订婚宴上双方家长的见面，拉开了悲剧的帷幕；艾茉莉和师伟男原本是一对羡煞旁人的情侣，然而这段看似完美的感情，却隐藏着不为人知的秘密，浪漫多情却没钱没房的法国人吉士让她陷入纠结和困惑……随着时间的推移，杜心月渐渐危机四伏，需要面对太多问题：和赵雷的失败婚姻、和罗丹多年情谊的解体、好友顾宁又将远赴美国产子，以及艾茉莉摇摆不定的择偶标准。
