《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理。郑幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，几番上山与残余匪帮谈判促其下山投诚。又带领解放军上山搜剿负隅顽抗的土匪，终于使贵州黔东南一带的土匪被完全剿灭，立功赎罪获得了新生。
解放初期，湘西匪患严重，国民党残党败部与当地土匪勾结，为害乡里，当地民众怨声载道。人民解放军剿匪小分队队长、人送外号“东北虎”的刘玉堂（陈家徒 饰），带领剿匪小分队深入大山，和匪首田大榜（周琦 饰）、钻山豹（申军谊 饰）、独眼聋（刘烈红 饰）以及国民党女特务四丫头（陈玛雅 饰）等反动势力展开一连串殊死搏斗。剿匪小分队在付出巨大的牺牲之后，终于将匪患根绝。
